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Translationale Herzinfarktforschung

Forschungslabor AG Frantz

Immunität bei chronischer Herzinsuffizienz

Sowohl bei Menschen als auch in Tiermodelln mit chronischer Herzinsuffizienz unterschiedlichster Ursache sind inflammatorische Proteine, wie Cytokine und iNOS (induzierbare NO-Synthase) erhöht. Nachdem mit der offensichtlich seltenen Ausnahme einer infektiösen Herzmuskelentzündung hierfür kein infektiöses Pathogen bekannt ist, sind die vorgeschalteten Auslöser unbekannt. Alle diese Proteine sind aber Bestandteil der sog. Innate Immunity oder auch angeborenen Immunität.

Nach unserer Hypothese kommt es zu einer Aktivierung des Innate Immune Systems  bei Herzinsuffizienz analog der Aktivierung des Innate Immune Systems bei einer Infektion. Durch Gewebeschaden werden Mediatoren freigesetzt, die das Innate Immune System aktivieren. Dies aktiviert Transkriptionsfaktoren der Innate Immunity, wie z.B. Nuclear Factor-kB (NF-kB) oder Aktivator Protein-1 (AP-1).

In den letzten Jahren ist es nun unserer Arbeitsgruppe gelungen, anhand experimenteller Modelle und klinischer Studien die Expression und Bedeutung verschiedener Bestandteile der Innate Immunity in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz zu zeigen. So konnten wir z.B. die Expression eines besonders wichtigen Innate Immune Rezeptors, Toll like Receptor 4 (TLR), in Herzmuskelzellen bei Herzinsuffizienz nachweisen.

TLR Expression

TLR Expression nach Myokardinfarkt (rechts) und bei einem Kontrollherz (links).
Nach Myokardinfarkt kommt es zu einer deutlichen Steigerung der TLR Expression.

Der Aktivierung von Rezeptoren nachgeschaltet ist die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren. Ein Großteil der Effektorsysteme der Innate Immunity, wie Cytokine, sowie iNOS und zahlreiche Akute-Phase-Proteine, die bei chronischer Herzinsuffizienz erhöht sind, aktivieren insbesondere zwei zentrale Transkriptionsfaktoren, NF-kB und AP-1. Wir konnten ebenfalls eine Aktivierung dieser Transkriptionsfaktoren in der akuten Ischämie und chronischen Herzinsuffizienz zeigen.

Myokardinfarkt

Aktivierung von NF-kB nach Myokardinfarkt.
Die Aktivierung von NF-kB wurde nicht-invasiv
nach Myokardinfarkt mittels Biolumineszenz
gemessen bei einer transgenen Maus, die den
Luziferase-Reporter unter Kontrolle des NF-kB
Promotors exprimiert (Tillmanns, Frantz et al,
BBRC, 2006)

Zellen des erworbenen Immunsystems können ebenfalls die Anpassung nach Ischämie beeinflussen. So konnten wir erstmals zeigen, dass CD4+ T-Helferzellen nach Infarkt aktiviert werden und die Zusammensetzung des Entzündungszellinfiltrates beeinflussen. Defizienz von CD4+ T-Helferzellen beeinflusst dabei die frühe Wundheilung nach Myokardinfarkt negativ.