Deutsch
English
Русский

Der Calcineurin-NFAT-Signalweg

Prof. Dr. O.Ritter , Dr. M. Czolbe

Calcineurin ist ein Heterodimer aus Calcineurin A (CnA, 59 kDa) und Calcineurin B (CnB, 19 kDa). Calcineurin A besteht aus einer katalytischen und einer regulatorischen Domäne. Die regulatorische Domäne enthält die Calcineurin B-Bindungsstelle, die Calmodulin bindende Region und eine autoinhibitorische Domäne am C-Terminus. Ca2+-Bindung an Calcineurin B ermöglicht die Calmodulinbindung an CnA. Dies resultiert in einer Konformationsänderung der autoinhibitorischen Domäne und damit in einer Aufhebung der Blockade der katalytischen Untereinheit. Dadurch wird das Enzym aktiviert. Myokardiale Hypertrophie kann durch Calcineurin und NFAT vermittelt werden. Die Wirkung von Calcineurin kann durch Cyclosporin (CsA) unterdrückt werden. Zur Frage der Hypertrophiereduktion durch CsA gibt es einige tierexperimentelle Studien. Die Datenlage im Tiermodell ist jedoch nicht eindeutig. Dies könnte zum Teil an den toxischen Nebenwirkungen von CsA liegen. Zurzeit werden weitere, spezifischere Inhibitoren von Calcineurin untersucht. MCIP1, ein endogener Inhibitor von Calcineurin, wird über ein Calcineurin-responsives Element durch Calcineurin selbst reguliert und kann myokardiale Hypertrophie unterdrücken. Weitere endogene Inhibitoren von Calcineurin sind AKAP79 und Cain/Cabin. Die adenovirale Infektion von Kardiomyozyten mit diesen Inhibitoren verhinderte myokardiale Hypertrophie.

Der Calcineurin-NFAT-Signalweg
Neben dem klassischen Substrat NFAT gibt es weitere Substrate für Calcineurin wie den Ryanodin-Rezeptor (RyR) und die Mitochondrien. Der Calcineurin-NFAT-Signalweg kann durch mehrere Mechanismen inhibiert werden.

Der Calcineurin-NFAT-Signalweg

Eventuell spielen unterschiedliche Aktivierungswege von Calcineurin eine Rolle bei der Frage, welche Wirkung (pro- oder antihypertroph) Calcineurin ausübt. Bisher geht man davon aus, dass dauerhaft erhöhte Ca2+- Spiegel in der Zelle zu einer Aktivierung von Calcineurin führen. In einer 2005 publizierten Arbeit konnten wir einen alternativen Weg der Calcineurin-Aktivierung aufzeigen. Durch proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Domäne von Calcineurin kommt es zu einem Anstieg der Calcineurinaktivität. Dieser ist auf die Entstehung einer "konstiutiv aktiven" Form von Calcineurin durch die Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne zurückzuführen.
In humanen Herzgewebeproben wurde die Calcineurin-Aktivität gesunder Herzen im Vergleich zu hypertrophierten oder insuffizienten Herzen untersucht. Hierbei konnten wir nachweisen, dass die Calcineurin-Aktivierung bei Herzinsuffizienz um das Vierfache gesteigert ist. Dies weist auf die Relevanz dieses Signalwegs im insuffizienten Herzen des Menschen hin. In unserer Arbeitsgruppe werden daher Möglichkeiten gesucht, den Calcineurin-NFAT-Signalweg beim Menschen zu beeinflussen, um das Entstehen einer Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Das auf experimenteller Ebene gewonnene Wissen wird nun in die Entwicklung von Medikamenten umgesetzt. Hierfür konnten erfolgreich Fördermittel – u. a. im Rahmen der VIP-Initiative des BMBF – eingeworben werden. Die weitere Medikamentenentwicklung wird unter dem Dach einer eigens dazu gegründeten Biotechnologiefirma (CALPORTIN pharmaceuticals) durchgeführt.